多款国产新冠口服药研发新突破，加速入局竞逐全球百亿美元市场
21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道近日新冠口服药成为焦点，国产新冠口服药物研发情况受到广泛关注。2月13日，港股上市企业歌礼制药宣布，已通过欧洲代理商已向德国、法国、爱尔兰和英国递交了利托那韦（100毫克薄膜衣片）上市许可申请。利托那韦在欧洲、北美和亚太其他国家的上市许可申请预计也将在近期递交。口服利托那韦片是针对病毒蛋白酶的多种口服抗病毒药物的药代动力学增强剂，是辉瑞口服抗病毒药物Paxlovid(奈玛特韦片+利托那韦片组合包装)的组成之一。
此前2月11日，港股上市企业开拓药业有限公司发布公告称，普克鲁胺治疗轻中症新冠患者的全球多中心III期临床试验（NCT04869228）已在深圳市第三人民医院完成中国首例受试者入组及给药。
目前，据21世纪经济报道记者不完全统计，国内布局新冠口服小分子药物的企业主要有开拓药业、君实生物/旺山旺水、真实生物、先声药业以及广生堂药业、歌礼制药等。其中，君实生物/旺山旺水新冠口服药物VV116在乌兹别克斯坦获紧急使用授权；真实生物阿兹夫定目前正在中国、巴西、俄罗斯开展III期临床试验。
2月12日，据君实生物方面公开表示，VV116在国内3个I期临床试验全部结束，2个星期内会可能会通过文章发表结果。此前，市场预期VV116将在2022年下半年递交上市申请。
“新冠疫苗+特效药”被认为是终结疫情全球大流行的最佳的防治组合手段。目前，新冠疫苗已经在全球取得巨大成功并发挥巨大作用，而新冠口服药尚待投入大规模应用。
据西南证券分析指出，新冠口服药物的上市有望将新冠的治疗变得像治疗流感一样便利，新冠口服药物的普及性也将明显高于注射药物。也是基于新冠口服药布局者众多，预计全球新冠口服药物市场规模为数十亿至上百亿美元。
国产新冠口服药研发有序推进
此前，国内企业研发新冠口服小分子药物进展最快的是开拓药业。
早在2021年7月16日，开拓药业就宣布，巴拉圭国家公共卫生和社会福利部(MSPBS)授予普克鲁胺紧急使用授权(EUA)，用于新冠住院患者的治疗。不过，随后普克鲁胺在美国进行的一项三期临床试验遭遇重挫。去年12月27日，开拓药业发布公告，公布在研新冠治疗药物普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者III期临床试验的进展，称根据348例新冠患者的中期分析数据显示，由于事件数较少未达到统计学显著性，公司计划调整临床试验方案进行患者招募工作。
如今开拓药业再次公布研发进展。2月11日，开拓药业发布公告称，普克鲁胺治疗轻中症新冠患者的全球多中心III期临床试验（NCT04869228）已在深圳市第三人民医院完成中国首例受试者入组及给药。
根据开拓药业方面此次披露的公开信息，开拓药业这项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III期临床试验，旨在探索普克鲁胺治疗轻中症新冠男性患者的有效性和安全性。目前该项试验已经在巴西、菲律宾和马来西亚等国家完成近200例受试者入组。中国是这项III期临床试验的主要参与国之一，国家药品监督管理局已于2021年9月1日批准这项临床试验。我国参加该临床研究的中心包括北京地坛医院、中日友好医院、深圳市第三人民医院、上海市公共卫生临床中心、杭州市西溪医院、成都市公共卫生临床中心和苏州市第五人民医院等。
此外，据开拓药业创始人、董事长兼首席执行官童友之博士在官方公开信息中表示，普克鲁胺针对重症住院新冠患者的临床试验（NCT05009732）已在美国、乌克兰、菲律宾全面启动入组患者, 目前正在中国已经启动的临床中心进行患者入组前的筛选，其他参与全球多中心临床试验的国家在积极推进中。
至于针对奥密克戎流行背景下，普克鲁胺对于变异毒株的一个有效率情况如何，开拓药业相关人士在接受21世纪经济报道记者采访时表示，我们在请美国的一个院士在帮我们做实验，目前还在等待数据。“从新冠口服药的获批情况来看，对我们小分子新冠药物研发来说也是利好，我们也在积极加快国内临床进展，纳入更多临床中心推进临床进程。”该相关人士说道。
也是在普克鲁胺披露最新进展后，歌礼药业宣布已通过欧洲代理商已向德国、法国、爱尔兰和英国递交了利托那韦（100毫克薄膜衣片）上市许可申请。
歌礼药业的利托那韦是针对病毒蛋白酶的多种口服抗病毒药物的药代动力学增强剂，由艾伯维原研，低剂量利托那韦（100 mg）是辉瑞新冠口服药Paxlovid（Nirmatrelvir+利托那韦）的组成部分之一。2021年9月，由歌礼制药首仿的利托那韦口服片剂获国家药监局批准上市，用于治疗艾滋病。2022年1月3日，歌礼制药宣布利托那韦口服片年产能已扩大至1亿片，未来还可根据市场需求进一步快速扩大。2022年1月19日，歌礼与老挝Phokam Pharmaceutical Import-Export Co., Ltd 签署利托那韦片采购协议。
歌礼制药方面表示，公司持续国内和国际公司就利托那韦在中国和全球的商业化供应进行合作洽谈。据歌礼制药1月3日公告透露，其还有两款候选新冠口服药物：口服聚合酶 (RdRp)抑制剂ASC10；口服蛋白酶(3CLpro)抑制剂ASC11。
ASC10是歌礼完全自主研发的候选药物，计划于2022年上半年向中国、美国等国家提交临床试验申请。ASC11将与已上市的利托那韦口服片剂联用治疗新型冠状病毒感染。计划于2022年下半年向中国、美国等国家提交临床试验申请。
国产新冠口服药成体系布局
除了开拓药业和歌礼制药，目前君实生物和旺山旺水生物合作开发了两款新冠口服药VV116和VV993。
1月26日，君实生物宣布与旺山旺水达成合作，共同承担靶向3CL蛋白酶的可口服抗新冠病毒候选新药VV993在全球除乌兹别克斯坦、吉尔吉斯斯坦、哈萨克斯坦、土库曼斯坦、塔吉克斯坦（中亚五国）外的国家或地区范围内的研究、生产及商业化工作。3CL蛋白酶（3C-likeprotease，3CLpro）是新冠病毒复制过程中不可或缺的蛋白水解酶，其氨基酸序列在目前已出现的多个新冠病毒变异株中几乎没有变化，属于高度保守的抗新冠病毒药物研发的重要靶标。
2月12日，君实生物CEO李宁博士在公司电话会时介绍，VV116在国内3个I期临床已全部结束，2个星期内会可能会通过文章发表结果。该药物安全性非常好，没有看到2级以上不良反应，正在进行国际多中心II/III期临床。计划入组1800-2000患者，2-3个月完成入组，由于疫情之下世界多国已经有了相当病人储备，因而患者入组速度会比较快。相较之下，由于中国患者相对少，所以会尽量多入组。君实生物和CDE沟通过，海外数据为主的结果可以支持国内申报，而VV116的研究重点会在海外，美国IND也在积极沟通，较近时间会申报。
“VV116的临床试验是根据WHO和各个国家指定的病情严重程度定义来制定的相关方案。方案已经获得CDE和各个国家监管部门认可。另一个3期是基于乌兹别克斯坦450例中重度临床研究阳性结果的针对中重度病人的国际多中心临床研究，扩大样本量到650例，针对中重症。整个3期样本量在2600左右。”对于VV116临床试验设计方案情况，李宁博士如此介绍道。
浙商证券在研报中表示，君实生物VV116根据瑞德西韦在人体内代谢得到的母体核苷结构进行优化设计，通过氘代带来的同位素效应延长体内代谢时间增强疗效，同时加入多个羟基基团提升药物水溶性，从而提升口服生物利用度， 期望得到比瑞德西韦更优临床治疗效果。
另据民生证券称，国产新冠口服药的上市及稳定供应有望带动上游原料药产业链景气度提升。VV116是全球第三款和国产首个获紧急使用授权的新冠口服药，未来在国内获批上市的可能性较大，与辉瑞同机理的其他国产药物目前均处于临床前状态。此外新冠治疗仍会带动很多周边需求，如激素等对症治疗药物的应用。
据21世纪经济报道记者了解，VV116和VV993是针对病毒生命周期的不同关键且保守靶点而开发的药物或候选药物，除了可以单独使用发挥各自的临床优势或特点，还具有“联合用药抗病毒，相得益彰好疗效”的发展前景。
对于产能的问题，李宁博士表示，VV116在国家多部门协调下，产能基本得到圆满解决。有2个CDMO生产基地已经与我们达成合作计划，3月底前会完成必要相当规模产能布局，2个CDMO都是符合美国GMP标准的。新冠布局方面相对系统，根据合作伙伴的临床前研究，3CL和VV116联用和单药都有广泛前景，不仅是新冠，在其他适应症中也有潜力。不仅要建立新冠产品体系，对后面抗病毒产品管线体系积累储备。临床前、适应症扩展研究都积极进行。
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