破局而立，共“复”未来 I 赵东陆教授解读《注射用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物用药指导原则》

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真菌感染常见于免疫力严重低下的人群，以白血病等肿瘤患者为例，这类人群在经历大剂量化疗或病情严重时，免疫功能受损严重，易发生血液真菌感染。两性霉素B在抗真菌感染过程中扮演着关键角色，其广谱、强大的疗效为众多患者带来了希望，但肾毒性等严重并发症制约了其临床应用。注射用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物（ABCD）的出现为抗真菌感染临床治疗提供了更优选择，其在疗效和安全性方面均有显著提高。针对该药制定详实的用药指导对于推动临床规范化进程、进一步改善患者用药体验意义重大。


2022年5月29日，破局而立，共“复”未来，《注射用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物用药指导原则》（以下简称“用药指导原则”）发布会在线上顺利召开。哈尔滨血液病肿瘤研究所赵东陆教授在大会上针对《用药指导原则》作了精彩报告。医脉通特整理本次报告精华内容，以飨读者。

赵东陆教授作精彩报告

创新药物突破困局，抗真菌感染迎来治疗“利”器


两性霉素B属于多烯类抗真菌药物，临床上常用于治疗深部真菌感染。自问世以来，该药因强效、广谱抗真菌的疗效已成为抗真菌治疗的“金标准”。研究证实，两性霉素B可与细胞膜上固醇结合形成孔道，破坏细胞膜的通透性，造成真菌死亡。然而该类药物常见不良反应如肾毒性、低钾血症、输液反应等使其临床应用受限，尤其是肾毒性，可能引起急性肾功能衰竭、肾小管损伤等严重并发症。抗真菌感染亟待新药破局。


传统两性霉素B使用脱氧胆酸钠作为助溶剂，具有明显肾毒性。ABCD则是两性霉素B与胆固醇酰硫酸酯钠按1∶1的分子摩尔比形成的盘状纳米粒子胶体分散体。胆固醇硫酸酯钠为生理性物质，无已知毒性，入血后快速被肝脏、肾脏、脾脏等具有网状内皮系统的器官（主要在肝部位）摄取，因此给药后血浆中两性霉素B的浓度相对很低，与肾小管细胞膜上胆固醇的结合率减少，避免肾小管损伤，从而改善两性霉素B的肾毒性；被摄取的ABCD在吞噬细胞内逐渐解离，胆固醇硫酸酯钠被代谢，游离的两性霉素B分子以较低浓度重新释放进入血液循环，转运至全身被感染的器官组织发挥药效，体内分布及消除平稳而持续，连续给药时血药浓度波动小，临床便于控制剂量；且由于该药初始解离、释放时发生在巨噬细胞内，因此对于侵犯巨噬细胞的胞内感染有特殊疗效。


循证医学证据支持，ABCD疗效及安全性获多个指南肯定


ABCD的疗效与安全性经历了多项权威临床研究“锤炼”。在疗效方面，有研究显示ABCD显著优于传统两性霉素B且在传统两性霉素B不耐受或治疗失败的患者中也有良好疗效。

一项系统综述纳入接受ABCD治疗传统两性霉素B不耐受或治疗失败的572例患者，其中在107例可评估患者和239例意向治疗人群中发现了全身性念珠菌感染，ABCD在可评估患者中完全或部分缓解率为70%，意向治疗人群中为50%。

一项回顾性对照研究纳入六个癌症或移植中心的82例接受ABCD治疗的曲菌病患者和261例接受两性霉素B治疗的曲菌病患者，评估可接受评估患者的缓解、生存和安全性。结果显示，与两性霉素B相比，ABCD能够显著提高患者前120天生存率（50.0% vs 28.4%，P<0.001），延长患者中位生存期（78天 vs 36天）。

安全性方面，一项前瞻性、随机对照、双盲、多中心试验纳入174例侵袭性曲菌病患者，分别给予ABCD（6.0mg/kg/天）与传统两性霉素B（1.0-1.5mg/kg/天）治疗，结果提示ABCD引起的肾毒性发生率显著低于两性霉素B（25.0% vs 49.4%，P=0.002）。


基于临床试验中表现出的良好疗效和安全性，目前美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南、欧洲医学真菌学联盟（ECMM）全球指南-毛霉菌的诊断和管理等多个权威指南均推荐ABCD用于抗真菌治疗。


“克”菌制胜之道，在于推动临床规范化用药


《用药指导原则》对ABCD的用法用量、配制、滴注方法、不良反应、相互作用等进行了详细说明。对于成年人和儿童，建议剂量为3.0-4.0mg/kg/天，初次用药建议进行剂量爬坡。配制药物时，将50mg ABCD溶解于10mL无菌注射用水。输注前，应首先给予抗组胺药和地塞米松等进行预处理，且在每个疗程的第1次用药前建议做试验注射。正式进行ABCD药物滴注时，建议开始静脉滴注后的前2h内减慢输注速度。以3-4mg/kg/天的剂量给药时，一般需要输注4-6h，根据患者情况可适当延长或缩短滴注时间。


输液反应是ABCD最常见的不良事件，常表现为寒颤、发热等，可通过预处理如预防用药、试验注射、减慢输液速度来降低发生概率；若发生输液反应，可采取降低药物浓度或减慢输注速度（必要时暂停输注）、物理或药物降温、抗组胺药或皮质激素药物治疗等措施，防止症状进一步加重。低钾血症也是ABCD治疗的不良事件之一，在治疗期间，建议密切监测血钾浓度变化，同时观察患者有无乏力、腹胀等症状。发生低钾血症时，建议常规口服补钾，严重者可静脉滴注补钾，持续性低钾的患者可在治疗结束后继续补钾，应格外注意根据患者自身情况选择补钾措施且不可静脉注射补钾。此外，ABCD是否会与其他药物发生相互作用，临床上需进行进一步研究。


总结


总体而言，两性霉素B具有广谱强效杀真菌、疗效持久等特点，但肾毒性、低钾血症等不良反应限制了其临床应用。ABCD与传统两性霉素B药理机制相似，但具有更好的肾脏安全性和较低的低钾血症发生率。《用药指导原则》的发布为ABCD在临床应用和有效使用方面提供了正确引导，一定程度上能够防控输液反应、肾毒性、低钾血症等不良事件的发生，促进临床规范化用药。

赵东陆 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长助理
血液科二病房（淋巴系统疾病）主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长
CSCO淋巴瘤专家委员会副秘书长
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学会副组长
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤血液病专业委员会委员
CSCO青年专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国老年医学会血液学分会 恶性淋巴瘤学组委员
中国医药学会 血液学分会淋巴瘤学组委员
黑龙江省医学会淋巴瘤分委会委员
黑龙江省医学会血液内科委员会委员
黑龙江省医师协会淋巴瘤 骨髓瘤委会常委

黑龙江省医师协会血液内科专业委会委员

编辑：Valamor审校：Janet排版：siqili执行：Wenting

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